摘要：临床试验里，脱落、缺失、删失是三个不同的概念。一组15例的模拟数据说明：同一批患者，换了缺失数据的处理方式，中位总生存期就从110天变成118天或82天。
在临床试验里，脱落、缺失、删失经常被混着用，但它们不是一回事：脱落是运营事件，缺失是数据状态，删失是统计处理。
用一组15例患者的模拟数据做个演示——同样一批患者，只改变对缺失数据的处理方式，中位总生存期（OS）就分别是 110天、118天、82天。药没有变，患者没有变，变的是统计师对不完整数据的处理方式。
这三个词——脱落（Dropout）、缺失（Missing）、删失（Censoring）——在项目沟通中经常被混着用。但它们是三件事，发生在三个层面，代价也各不相同。
全文分上下两篇。上篇把这三个词讲清楚，看清删失在 OS 分析中的代价；下篇进入 PFS 与安全性评价，看缺失数据如何一级一级传导下去。
01 脱落、缺失、删失：三个词，三层含义
脱落，是运营层面发生的事实：参与者提前终止了试验参与。常见原因包括撤回知情同意、失访、安全性问题等（不包括因研究终止导致的退出）。它直接导致主要研究指标无法获取。
缺失，是数据管理层面的状态：某个访视、某个指标的值没有被记录或无法获取。缺了一次肿瘤评估、参与者记不清既往用药的开始时间，都属于缺失。
删失，是统计分析层面的处理手段：肿瘤项目中的时间-事件指标（OS、PFS等）在未观测到事件时，统计上作删失处理。在生存分析里，这类删失属于右删失（right censoring），也是肿瘤项目中最常见的一类。脱落是导致删失的原因之一，但不是唯一原因——数据截止时仍存活的患者，同样要被删失。
一句话区分：脱落是"人走了"（运营事件），缺失是"值没了"（数据状态），删失是"事件未观测到，但仍有信息可用"（统计概念）。所以，删失 ≠ 脱落。
再把视角往下推一层。统计上按缺失机制把这三种情形分成三类——完全随机缺失（MCAR）、随机缺失（MAR）、非随机缺失（MNAR）。脱落通常落在 MAR 或 MNAR 里：前者缺失与已观测到的变量有关，控制这些变量后不影响结论；后者缺失直接与未观测到的结局有关，比如病情恶化的患者更容易退出——这也是为什么必须逐例记录脱落原因。
02 OS 与 PFS：右删失到底删在哪一天
OS（总生存期）：从随机化至任何原因死亡的时间，删失发生在末次已知存活日期——失访患者在这里被删失。
PFS（无进展生存期）：从随机化至首次记录疾病进展或死亡的时间，删失发生在末次肿评日期。
Kaplan-Meier 法和 Cox 模型的无偏性，建立在一个前提上：非信息性删失（non-informative censoring）——删失机制独立于患者预后。据此，删失可以分成两类：
非信息性删失：研究结束或达到计划分析截点。它不影响估计的无偏性，但过早结束分析会降低统计检验效能。
信息性删失：脱落且事件是否发生未知、或疾病进展（PD）前连续缺失肿评（无法判断PD是否发生在缺失期间）。它会引入估计偏倚——KM曲线被高估或低估，HR估计值偏离真实情况。
03 脱落率 10% 意味着什么：为什么必须做敏感性分析
样本量估算时假设脱落率10%，是很多项目的常规设定。但脱落真正进入分析时，影响要分两种情形看。
如果脱落与预后无关，它不带来偏倚，但会直接减少事件数，使得把握度随之下降——要么多入组受试者，要么延长随访期，都是成本。
如果疾病恶化的患者更容易脱落（比如因并发症退出），删失就集中在预后差的患者中，KM曲线会系统性高估生存率，中位OS和HR估计都被扭曲。此时脱落不再只是"删失处理完即可"的操作问题，而是统计推断有效性的威胁。
监管对此的应对方式，写进了 ICH E9(R1) 的估计目标（estimand）框架里——主分析之外，必须做敏感性分析（以OS为例）：
主分析：删失至患者最后一次被确认存活的时间点（或+1天）；
敏感性分析："最坏情况"假设——假设所有失访患者在失访后立即死亡，或在失访后6个月内全部死亡，重新计算OS。如果结论依然成立，说明结果稳健。
需要区分的是，ICH E9(R1) 把分析分成三层：主分析回答主要问题；敏感性分析针对同一个估计目标，检验结论对缺失数据假设的稳健性；补充分析回答另一个角度的临床问题。这里的"最坏情况"假设属于第一类——它检验的是：如果失访患者的结局比我们假设的差得多，结论还站得住吗。
04 一组数字：同一批患者，三个中位生存期
节选示例中受脱落影响的 3 例患者，其余 12 例三种处理下结果相同。
用一组15例患者的模拟示例，看删失处理方式到底能改变什么。三种处理分别是：实际情况（上帝视角）、保守删失（删失至最后已知存活日）、最坏假设（失访后立即死亡）。备注：0=事件，1=删失。
三种处理下，中位生存期分别为：实际情况110天，保守删失118天，最坏假设82天。保守删失把中位生存期"拉长"了8天，最坏假设把它"压短"了28天。在KM曲线上，三条线越到随访后期分得越开。
删失方式不是统计师的技术偏好，而是能改变结论方向的选择。
05 死亡日期缺失怎么办：区间填补、边界填补与最坏情况假设
OS分析里还有更细的麻烦：知道患者去世了，但日期不完整。有两类场景：
A. 完全无法获知死亡日期——患者确已死亡，EDC显示完全缺失。正确的动作是继续溯源，而不是马上填补；实在无法确定到日，也要尽可能框定死亡区间。
B. 已知死亡但日期不详——仅有月份或年份信息，无法精确到日。
常用的填补策略包括：区间填补（interval imputation），方法上最严谨，但不是所有审评员都熟悉；区间中点或均匀分布点估计，取末次接触与死亡确认日的中点；边界填补，死亡时间取最后已知存活日期（生存时间最短，最保守，对试验药最"苛刻"），或取随访日期（生存时间最长，容易偏乐观）。
这是"日期不完整"的处理。更常见的一类缺失是整段访视数据缺失，处理路线通常是多重插补（MI）或重复测量的混合效应模型（MMRM）；预设敏感性分析时，tipping point 分析（找到使结论翻转的临界假设）比单一填补更能说明问题。
仍然用那组15例患者的示例，比较实际结果与两种填补：
中位生存期之外，还有一个容易被忽略的细节：两种填补的点估计接近，置信区间上限却从144分别移动到了228和200。不同填补方法可使中位OS估计偏移一个随访周期，并在高失访比例下放大HR置信区间宽度。
花两周继续溯源，比在SAP里发明五种填补规则更能让监管放心。EDC中死亡时间字段的设置，应允许部分缺失，而不是强制录入完整日期。填补规则必须在统计分析计划（SAP）中预设，并在CSR中报告方法学限制。
常见问题
Q：删失和脱落有什么区别？
脱落是运营层面的事实——参与者提前终止了试验参与；删失是统计分析层面的处理手段——事件未观测到时在统计上做删失处理。脱落是导致删失的原因之一，但不等于删失：数据截止时仍存活的患者同样会被删失。
Q：什么是右删失？
右删失（right censoring）指随访结束时仍未观测到目标事件，只知道受试者在某个时间点之前没有发生事件。临床试验中最常见的就是右删失。
Q：信息性删失和非信息性删失怎么区分？
看删失机制是否独立于患者预后。非信息性删失（研究结束、达到分析截点）不影响估计的无偏性；信息性删失（疾病恶化导致退出）会引入偏倚，使 KM 曲线被系统性高估或低估。
Q：临床试验的脱落率一般设定多少？
样本量估算时通常按 10%–20% 设定脱落率。脱落率假设越高，所需样本量越大——脱落是成本，也是统计推断有效性的变量。
Q：死亡日期只知道月份，怎么填补？
常见策略有三种：区间填补（方法上最严谨）、区间中点或均匀分布点估计、边界填补（取最后已知存活日期最保守，取随访日期偏乐观）。不同方法可使中位 OS 估计偏移约一个随访周期，并放大 HR 置信区间宽度。
Q：什么是 ICH E9(R1)？
ICH E9(R1) 是国际人用药品注册技术协调会关于临床试验估计目标（estimand）与敏感性分析的附录，要求把试验目的翻译成精确的估计目标，并预先界定主分析、敏感性分析与补充分析。
上篇小结：删失处理方式能改变结论方向
到这里，讨论都还在OS这条线上：删失定在哪一天、死亡日期怎么补，代价是可以用数字称出来的。
OS事件的评估相对客观公正，删失对结论的影响尚且比较大，而PFS的核心数据来自按周期进行的影像评估——一次被错过的检查，影响的就不只是某一个时间点。
下篇预告：PFS 连续缺失肿评的三重风险
PFS：连续缺失肿评的三重风险；安全性评价：AE日期缺失、既往/合并用药日期缺失，如何连锁影响判定；三道防线：一条多方共守的数据质量责任链。
