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要素 |
传统I期 |
CNS I期 |
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PK采样 |
血浆为主 |
血浆+CSF并行 |
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PD标志物 |
受体占有率/通路信号 |
CSF靶蛋白水平+认知量表 |
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安全性焦点 |
MTD相关AE |
CNS特异性AE（头晕/镇静/认知/情绪变化） |
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剂量递增 |
较快 |
更保守（BBB非线性特征） |
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观察周期 |
7-28天/队列 |
可能延长至8-12周 |
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特殊检查 |
标准ECG/实验室 |
MRI/EEG/C-SSRS |
1.CSF药物浓度测定：腰椎穿刺获取CSF，计算CSF/血浆AUC比值（>1-2%提示有意义穿透）
2.PET配体成像：直接观测脑内分布和受体占有率（成本高但信息密度极大）
3.PBPK模型外推：利用动物数据+模型预测人体CNS暴露（IND阶段常用）
需额外考虑：CSF目标暴露量是否达到有效阈值、靶点占有率是否>80%、认知量表是否存在剂量-反应平台期、长期给药耐受性。
