银屑病全球患者超 6亿，中国患者超 600万。TYK2抑制剂作为口服靶向治疗的新一代代表，正成为自身免疫领域最炙手可热的赛道之一。

有临医药直播第31期，医学总监赵瑜以TYK2银屑病赛道为切口，围绕五个关键问题，系统拆解了从First-in-class到Best-in-class的研发竞争逻辑、临床开发策略与执行要点。

本期核心议题

Q1：为什么TYK2会成为银屑病热门的新靶点？

Q2：当前TYK2赛道竞争到了什么阶段？

Q3：面对越来越拥挤的赛道，现在进入是否已经太晚？

Q4：从研发策略到临床试验设计：如何把差异化转化为成功概率？

Q5：TYK2竞争的核心是什么？

一、为什么TYK2会成为银屑病热门靶点？

银屑病是一种免疫介导的慢性复发性炎症性疾病，全球成人患病率约 2-3%，中国患病率约 0.47%，患者总数超过 600万。疾病常伴发关节炎、心血管疾病、代谢综合征等共病，对患者生活质量影响深远。

治疗目标的演进尤为关键：从 PASI 75 到 PASI 90 再到 PASI 100（皮肤完全清除），银屑病治疗正迈向"完全清除"时代，催生了对更高疗效长期治疗方案持续升级的需求。

TYK2的机制优势：疗效与安全的高度平衡

传统系统治疗（甲氨蝶呤、环孢素等）属于多途径非特异性免疫调节，安全性受限；生物制剂虽然精准靶向关键细胞因子，但需注射给药。TYK2抑制剂的热度，源于其精准回应了临床三大缺口：

1.高选择性：结合JH2调节结构域（别构位点），而非高度保守的ATP/JH1位点，更少干扰JAK1/2/3介导的造血及免疫监视通路。

2.精准阻断：TYK2介导IL-23/IL-12/I型IFN信号传导，阻断Th17通路，显著压低炎症因子网络。

3.安全优势：无FDA黑框警告；52周分析实验室指标无临床意义变化。

口服靶向治疗，正在从"能用"走向高选择性、口服便利、疗效与安全性高度平衡的进化方向，更契合中重度银屑病长期管理的实际需求。

二、当前竞争到了什么阶段？

赵瑜总监用一张全景表梳理了全球TYK2在研格局：已有 1款上市产品，多个III期在研扎堆，国内企业全面跟进。

TYK2赛道目前正处于从「机制验证」向「价值竞争」演进的关键阶段

赵瑜指出，看似"已经没有机会"的赛道，真正的问题不是"还能不能做"，而是——

First-in-class 回答的是"机制是否成立"
Best-in-class 回答的是"临床价值如何最大化"

三、后来者还有机会吗？

First-in-class验证了机制

但未定义最佳方案

Deucravacitinib的POETYK系列研究回答了"TYK2是否有效"，但没有回答"TYK2能做到多好"。关键数据揭示了明确的优化空间：
连续治疗 5年，PASI 90应答率仅46.3%——意味着超过一半的患者未能达到皮损几乎完全清除。
同时，在亚洲人群中PASI 75达 68.8%，显著高于全球人群 58.7%，可能与TYK2信号通路的遗传多态性有关，同类产品在中国的疗效数据也可能会更好。

TAK-279：从Follow到Challenge
武田制药的TAK-279（Zasocitinib）代表了后来者的差异化探索路径：

Head-to-head设计意味着TYK2研发竞争正式进入Best-in-class阶段。未来产品间的竞争，将围绕疗效、安全性、起效速度及长期获益展开，而不仅仅是获得上市资格。

中国企业的差异化策略：四条路径

国内4家企业的III期设计各具特色，折射出不同的竞争逻辑：

诺诚健华 ICP-488
沿用成熟注册路径（sPGA 0/1 + PASI 75双主要终点），追求注册效率。II期PASI 75即达 78.6%（9mg），2026年2月完成入组。

益方生物 D-2570
PASI 90为主要终点 + 头对头对照Deucravacitinib，直接追求Best-in-class。II期PASI 75最高达 90%，PASI 90达 77.5%，疗效接近生物制剂。

翰森制药 HS-10374
双终点 + 长期研究设计，强化疗效与安全性证据。II期12mg组PASI 75达 72.1%，皮肤AE低于安慰剂组。

文达医药 WD-890
标准注册设计（PASI 75 + sPGA 0/1），快速推进关键临床。II期中/高剂量PASI 75达 86.1%，sPGA 0/1达 77.8%。

各产品基础研发框架已高度趋同，但竞争重点已转向更高疗效、更强证据及更具临床价值的差异化定位。国内TYK2研发已经不再竞争"能否上市"，而是在竞争"上市后凭什么胜出"。

四、差异化如何转化为成功概率？

找到差异化方向 ≠ 一定能成功。赵瑜强调，好的研发策略需要转化为可被监管认可的临床证据。

银屑病临床法规的核心要求

对照药选择：建议同时采用安慰剂和阳性药物"三臂"设计
入组标准：中重度斑块状银屑病，PASI≥12、PGA≥3、BSA≥10%
试验周期：至少52周连续/间歇用药的安全性与有效性研究
主要终点：PASI应答率为核心，越来越多药物关注PASI 90甚至PASI 100
安全性：需重点关注长期用药安全性，符合ICH E1要求

研发路径规划：
四个阶段的核心问题

执行层面：四大常见问题

问题1：剂量如何确定？
赵瑜以Deucravacitinib为例，详细拆解了从I期到II期、再到III期的剂量选择逻辑。I期通过PK/PD/安全三维界定可探索窗口；II期不是简单复制I期剂量，而是把可预测暴露、可测PD与安全边界转化为可回答注册开发问题的剂量矩阵；III期则通过排除"不带来额外疗效却扩大安全余量风险"的高剂量组，锚定最优临床剂量。

问题2：疗效评估如何保持一致？
PASI、sPGA、BSA等核心疗效指标均需研究者对皮损特征进行主观判断，差异可直接影响主要终点结论的可靠性。解决方案：标准化研究者培训体系——多角度多场次重复培训 + 皮损拍照标准化流程 + 培训认证与一致性验证，医学监查定期复核。

问题3：合并用药如何管理？
核心不是限制患者治疗，而是在伦理、安全和科学评价之间建立平衡。基础疾病治疗、AE相关治疗、无药理活性皮肤护理允许使用；外用激素、系统性抗银屑病治疗、光疗等直接改善皮损的干预则被禁止。

问题4：安慰剂组如何控制脱落？
安慰剂组面临病情进展、患者痛苦加剧及脱落率高的伦理与实操风险。缓解策略：知情同意阶段设定合理期望值、方案中明确允许使用润肤剂及抗组胺药等、设立专职护士强化随访与患者教育、医学监查分析整体趋势及时干预。

五、竞争终局：从"做出来"到"做成功"

赵瑜在直播最后总结道，TYK2赛道的竞争，正在从"进入机会"转向"价值创造能力"的竞争。整个赛道的发展可以凝练为一条五步价值创造链：

1、找到未被满足的临床需求
——疾病需求驱动靶点价值（患者基数大、长期治疗需求、更高疗效期待）

2、明确产品差异化定位
——First-in-class验证机制，后来者寻找更高疗效、更优安全性、更好长期价值

3、选择合理临床开发策略
——不是"我认为更好"，而是"我如何证明"（剂量选择、终点设计、对照策略）

4、建立高质量临床证据
——执行决定证据质量（多中心PASI一致性、合并用药管理、脱盲控制、长期安全）

5、实现真正的患者价值
——创造不可替代的临床价值，Best-in-class不仅是分子，更是开发策略

未来TYK2竞争的关键，不是进入一个热门赛道
而是在成熟赛道中，创造不可替代的临床价值

核心观点速览

1.TYK2通过别构抑制机制，实现对银屑病炎症驱动因子的精准打击，同时最大限度规避广谱JAK抑制的安全性担忧。

2.赛道正处于从机制验证向价值竞争演进的关键阶段，First-in-class证明机制可行，但未定义最佳治疗方案。

3.Deucravacitinib 5年PASI 90仅 46.3%，后来者有明确的差异化切入空间。

4.中国企业差异化路径已清晰：更高疗效、头对头设计、双终点策略、长期证据。

5.差异化策略需要科学的临床开发路径和精细化执行支撑——剂量选择、终点一致性、合并用药管理、安慰剂脱落控制，每一环都决定证据质量。

有临医药

有临医药（UnionClin)创立于2017年，总部设于上海，聚焦肿瘤、自免、神经领域的创新药物临床研究。依托AI赋能的数字化平台、专业临床资源与团队优势，已构建覆盖新药研发全周期的智能化服务体系：从IND策略-NDA申报，提供I期至III期新药临床研究一站式解决方案。

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