上篇回顾

我们从研究背景、核心概念与准入标准、三类分层界定（无/部分/完全 TRAC）、主流抗 Aβ 单抗临床试验达标率数据四个维度，完整梳理了 TRAC 框架"是什么、怎么判、表现如何"。下篇将聚焦 TRAC 与体液标志物的关联差异、神经病理证据、实操挑战及临床与试验应用场景。

04.TRAC 与脑脊液、血浆 T1
生物标志物的关联与差异

工作组系统对比用药前后淀粉样 PET、血浆 p-tau181/p-tau217、脑脊液 Aβ 比值变化，明确体液标志物无法替代 PET 完成 TRAC 分层。

1.未治疗自然病程：高度匹配

对于未使用抗 Aβ 药物的人群，血浆 p-tau217、脑脊液 p-tau/Aβ 比值与淀粉样 PET 阴阳性一致性＞90%，可作为 Aβ 病理筛查工具。

2.抗 Aβ 治疗后：标志物相关性解离

变化幅度差异巨大
淀粉样 PET 最高可下降 70%–84% CL；血浆 tau 指标仅下降 13%–23%，无法降至健康人群基线水平；

反应机制不同
淀粉样 PET 反映脑内不溶性纤维斑块总量；血浆 tau 同时受 Aβ、tau 缠结双重调控，抗 Aβ 单抗无法清除 tau 缠结，因此 tau 标志物无法完全恢复正常；

临床分层局限性
体液标志物仅能判断整体是否存在治疗应答，无法量化斑块剩余负荷，不能区分 “无 TRAC / 部分 TRAC”，仅可粗略推测是否达到完全 TRAC。

3.不同药物体液标志物变化细节

• 阿杜卡奴单抗高剂量 78 周：血浆 p-tau181 下降 13%–16%；脑脊液 Aβ42 升高、p-tau181 轻度下降；
• 仑卡奈单抗：血浆 Aβ42/40 比值显著上升，与 PET 下降存在中度相关（r=0.79）；
• 多奈单抗 II 期 72 周：血浆 p-tau217 下降 23%，血浆 Aβ42/40 无明显药物组差异；
• 甘特奈单抗：PET 清除效果弱，但体液 tau、Aβ 比值改变幅度与获批单抗接近，提示体液标志物变化不直接等同于脑斑块清除。

05.TRAC 对应的神经病理证据
与现有研究空白

目前完成 PET 随访 + 死后尸检匹配病例数量有限，尚无公开文献报道达到完全 TRAC 患者的完整病理数据，现有病例均仅对应部分 TRAC 分层。

01已发表尸检病例核心发现

阿杜卡奴单抗低累积剂量病例（总药量 5mg/kg）：PET 仅轻微下降，脑组织 Aβ 斑块密度与未治疗患者无差异；

高累积剂量阿杜卡奴病例：皮层浅层、壳核 Aβ 清除更明显，斑块形态由纤维状转为点状；枕叶易残留局部 Aβ 沉积，与 PET 局部高信号对应；全部病例仍存在重度 CAA；

仑卡奈单抗尸检病例：出现大量小胶质细胞吞噬 Aβ 斑块，神经元周边 tau 营养不良突起依然保留；合并 ARIA 的患者伴随血管炎、多发脑微出血；

无效单抗（索拉珠单抗、巴匹珠单抗）：PET 无明显下降，尸检斑块密度无改善，仅脑组织可溶性 Aβ 组分发生改变。

02当前病理研究核心空白

• 缺乏 PET 完全转阴（Full TRAC）患者尸检样本，无法确认影像转阴是否等同于脑组织纤维斑块完全清除；
• 不同 TRAC 分层对应的 tau 缠结、神经炎症、脑小血管病变量化对照数据不足；
• ARIA、APOEε4 基因型如何改变药物斑块清除的病理过程尚无统一结论。

06.临床与科研落地 T    RAC 体系
面临的全部实操挑战

1.淀粉样 PET 可及性限制

判定完整 TRAC 分层必须具备治疗前后两次 PET 扫描，现实临床存在多重阻碍：

• 经济、设备限制：PET 示踪剂、扫描费用较高，国内多数基层中心无配套显像设备；
• 医保覆盖不足：多数地区仅将淀粉样 PET 用于诊断，未纳入治疗疗效监测报销；
• 随访周期无统一规范：患者出现 TRAC 的时间个体差异极大，6 个月至 18 个月不等，无标准化复查时间节点。

2.PET 定量标准化难点

设备与示踪剂差异：
随访扫描需统一机型、重建参数、示踪剂（18F-Florbetaben/Florbetapir/Flutemetamol），更换设备可造成 CL 差值最高达 10 单位，直接分层误判；

定量软件异质性：
不同商用 Centiloid 分析工具计算结果存在偏差，多中心数据横向对比存在误差；

特殊区域判读差异：
不同示踪剂官方阅片标准对枕叶、纹状体取舍不同，易遗漏局部残留斑块。

上述定量标准化挑战也凸显了独立影像评估（IRC）在抗 Aβ 单抗临床试验中的关键价值——通过盲态独立评估（BICR）统一阅片标准与定量流程，可有效降低多中心、多设备间的评估偏差，这也是专业临床CRO保障影像终点评估质量的 core 环节。

3.影像学混杂因素干扰判读

• ARIA（淀粉样相关影像异常）：治疗诱发的脑水肿、微出血会改变示踪剂摄取，干扰 CL 定量数值，暂无校正算法；
• 脑萎缩进展：长期 AD 治疗伴随脑组织体积丢失，部分容积效应影响 PET 数值稳定性；
• 血管淀粉样病变：CAA 血管内 Aβ 会持续产生 PET 高信号，无法区分实质斑块与血管沉积。

4.体液标志物替代方案尚未成熟

现阶段无血液检测可精准计算连续 CL 数值，仅能区分阴阳性，无法定量评估斑块下降幅度；工作组提出未来研发目标：血液模型与 PET 分层一致性达到 90% 以上，才可替代配对 PET 用于 TRAC 评估。

07.TRAC框架在临床诊疗/新药试验
两大场景应用细则

1真实世界临床个体化用药管理

疗效分层评估流程 患者启动抗 Aβ 单抗后 6–18 个月复查配对淀粉样 PET，划分三类人群：

无 TRAC：
综合基线 Aβ 负荷、APOE 基因型、ARIA 风险，考虑提升给药剂量或更换作用机制不同的抗 Aβ 药物；
部分 TRAC：
维持标准治疗剂量，延长随访周期，间隔 12 个月再次评估是否可转为完全 TRAC；
完全 TRAC：
依据药品说明书差异化管理：多奈单抗说明书支持基于 PET 结果评估停药；仑卡奈单抗 18 个月后可直接转为维持剂量（每 4 周一次），无需影像指导。

风险分层辅助 基线 PET 高 CL、预期难以达到 TRAC 的患者，可提前告知药物预期获益有限，同步监测 ARIA 发生风险。

2新药临床试验设计标准化调整

试验入组分层：
未来所有抗 Aβ 靶点临床试验，需预先记录受试者既往抗 Aβ 治疗史，区分无 TRAC / 部分 TRAC / 完全 TRAC 人群单独亚组分析；

终点指标补充：
建议将达到完全 TRAC 的人群比例作为关键次要药效学终点；

对照设计调整：
若入组既往已清除斑块（完全 TRAC）患者，传统安慰剂对照效力下降，需采用适应性试验设计；

联合治疗评估：
针对单抗 + 小分子、单抗 + 疫苗联合方案，需通过 TRAC 分层判断联合干预是否提升斑块清除效率。

3统一真实世界研究术语

既往各类回顾性研究用词不统一，TRAC 作为标准化缩写，可统一国内、国际多中心登记库的数据记录规范，实现不同医院、不同地区治疗数据横向汇总分析。

结语

本篇从体液标志物关联、神经病理证据、实操挑战与应用场景四个维度，深入探讨了 TRAC 框架在临床与科研落地中的深化议题。可以看到，TRAC 不仅是一个影像分层工具，更是连接 PET 评估、体液标志物、病理验证与试验设计的整合性框架——其真正价值在于为抗淀粉样蛋白治疗时代提供了统一的疗效评估语言。

尽管 TRAC 框架在 PET 可及性、定量标准化、混杂因素控制等方面仍面临挑战，但随着独立影像评估（IRC）体系的成熟和体液标志物替代方案的推进，TRAC 有望在真实世界个体化用药管理与新药临床试验设计中发挥越来越关键的作用。

参考文献：

阿尔茨海默病协会多学科工作组，La Joie R, Cummings JL, Dage JL, Galasko D, Ikonomovic MD, Karikari TK, Landau SM, Llibre-Guerra JJ, Mummery CJ, Ossenkoppele R, Price JC, Risacher SL, Smith R, van Dyck CH, Carrillo MC. Treatment-related amyloid clearance (TRAC): a framework to characterize patients in the era of anti-amyloid therapies. Alzheimers Dement. 2025;21(11):e70997. doi: 10.1002/alz.70997. PMID: 41298245; PMCID: PMC12657122.

临影医药

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