健康人I期临床试验肩负新药首次人体研究的双重使命——既要牢筑风险防线，更要引领研发航向。

针对该领域长期存在的争议问题，6月19日，有临医药医学总监武亚玲博士基于15年行业深耕，以一场凝练的直播，将九大看似基础、实则攸关成败的难题逐一拆解，为行业提供了高频痛点的解题思路。

01. 开展I期健康人临床试验的必要性

武博坦言，对于肿瘤药物临床试验而言，患者群体仍是首选。但对安全性预期较高的大多数非肿瘤药物（如自免疾病治疗药），健康人试验却依然有着不可替代的优势——成本低且周期短，后续可同时开展多个适应症，成本和周期非常可控。

武博以某自免药物为例——当特定患者月入组率不足1例时，健康人试验能将研发周期至少压缩50%以上，同时降低成本近四成，且单一数据集可支撑多适应症开发。

02. 健康人的真实定义

“试验指标稍微偏离正常值上下限≠不健康”，武博直指矛盾核心，“在临床试验中，并非一定要卡着实验室检查值的区间来判断健康人。可以允许有一定偏离，但这个偏离肯定无临床意义。” 武博建议依据药物特性，动态聚焦药物核心影响指标——如与药物作用机制相关的重要指标，可以要求严格按实验室正常值的区间要求，其他偏离参考值5%内的轻微异常指标则可视为"无临床意义"，符合入选标准并可参加临床研究。

虽然理论上有判断标准，但在实践中可能会因不同研究中心或研究者而有所差异。因此，为了保证试验结果的准确性和一致性，需要在项目开始时就确定一个统一的健康人评判标准。

03. AE的判断标准&健康人AE是否都与药物相关

并非所有AE都需药物担责，即使在健康人中，也有可能出现与药物无关的AE。武博通过案例解释——某受试者因病房活动限制叠加高脂饮食，引发甘油三酯异常升高，经靶点机制排查确与药物无关。因此，研究者需要仔细判断每个AE是否真正与药物相关。

对此，武博推荐采用三步归因法：药物靶点关联性审查、环境行为干扰分析、偶发事件排除机制。

04. 对于是否必须设置安慰剂对照

虽然安慰剂对照并非硬性规定，但使用后能将很多事情表述清楚，避免责任不清。它既能排除试验指标客观干扰、为研究者提供价值参考，又可助力揭盲后有理有据地解释结果。当试验组头晕发生率为22%时，若安慰剂组达20%，可清晰剥离背景噪音，明确判断非药物导致。标准设计推荐：样本量6+2例（试验药+安慰剂）。

05. 有关样本量多少合适的问题

试验药组至少需要6例受试者，以保证PK数据稳定。样本量6+2例（试验药+安慰剂）是效率与精准的平衡点，但也可根据需求酌情增加样本量。试验药组＜6例时，PK数据变异度较大将影响结论可靠性；安慰剂组缺失则会影响AE的相关性判断。

06. 单次给药、多次给药及食物影响的实施要点

“口服药物通常需要做食物影响试验，这是上市后安全的保险栓。”武博举例：在健康人临床试验中追加12名受试者就可以完成食物影响试验，成本仅增加10%~20；若另启试验，费用则成倍攀升。

武博指出，单次/多次给药的选择，需权衡病种特点、受试者滞留成本与二次招募费用，调整试验策略，以优化研究成本和周期。针对特定疾病，如乙肝，则应根据受试者发病率调整试验频率和流程。

07. 剂量组的设置原则的解读

起始剂量需要综合多个数据来判定，至少需要非临床毒理及药效数据、同类药物临床剂量作为确定依据。武博特别强调，攀登更高剂量虽被监管机构鼓励，但必须配备安全性监测。如发现继续增加剂量已无必要（例如药物暴露水平不再随剂量升高而增加），则可依据预设方案终止剂量递增以控制成本。

08. 剂量递增终止标准的制定

剂量递增终止标准需要根据实际情况灵活设定，既不能过于严苛导致试验太早终止，也不能过于宽松而带来伦理风险。

武博总结，可参考法国Ⅰ期工作组标准，有关停止剂量递增决定的如下 4 条规则：

• AE 的分级严重性。受试者出现了 ≥ 2 或 3 级 AE。
• 发生 AE 受试者的例数。在某一剂量组水平，如果有 ≥ 50%的受试者出现 2 或 3 级 AE，或者同组受试者中出现 2 例同类 3 级 AE。
• 与药物之间的关联（活性药物或安慰剂）。 
• 可根据实际情况调整，比如出于安全考虑减少发生 AE 受试者例数的要求。

09. 观察期及哨兵设置的科学依据

监管机构认为观察时间越长越充分，但具体观察期的设定，需结合PK参数（如半衰期）来确定。若半衰期较长，建议延长观察时间；若半衰期较短，且非临床结果及竞品的临床数据都显示良好的安全性，则可缩短观察时间。

每种药物的观察期并非完全相同，安全性差的药物需要多观察。我们必须根据自己的药物属性和研究者讨论出合适的观察期。

哨兵设置与我们观察期设置是同种逻辑。最好拿出证据来确定动物中的半衰期，以便推断人的半衰期、竞品情况及哨兵设置时间等。

互动问答

Q1：单次和多次给药置于同一受试者，是否增加风险？

风险主要源于剂量累积而非操作模式。采用同一受试者时，低剂量组（如预期安全的1/10起始剂量）单次+多次可行，但需确保两次给药间隔≥5个半衰期；高剂量组建议分组实施。

Q2：食物影响试验能否延期至II期补做？

可以。建议申办方根据资金投入及产品的研发优先级，综合考虑食物影响试验的开展时间。

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