在传统的I/II期肿瘤临床研究中，常基于毒性和疗效随剂量递增而单调增加的假设，寻找最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）。但对于靶向药物和免疫疗法，剂量的增加并不意味着疗效的提高。此时需要用到最优生物剂量（如OBD），该剂量可能低于MTD，基于效用的模型辅助设计U-BOIN（Utility-based Bayesian Optimal Interval）设计恰恰可以寻找OBD。U-BOIN设计优势如下：

• 使用预定的决策表轻松进行应用，而无需进行复杂的模型拟合和估算
• 表现稳健，对不同剂量的毒性和有效性独立建模，不假定任何参数结构
• 可以解决有效性延迟的问题。

一、U-BOIN设计思路

U-BOIN是一种基于多项式-狄利克雷模型的 I/II 期设计方法，对毒性和疗效进行建模，并采用效用函数来衡量剂量风险-收益的权衡。该设计由两个无缝阶段组成，流程图见图 1。

• 第一阶段，使用BOIN设计快速探索进入第二阶段的安全且有效可接受的剂量范围，并收集初步的毒性和疗效数据，直至任一剂量接受治疗的患者数量达到预定的上限（S₁），上限一般取值12，当取值9至15时通常都能有良好的统计性能。

表1：BOIN 设计的剂量升降阈值

• 在第二阶段，我们使用第一阶段和第二阶段的累积效用和毒性，不断更新每个剂量的效用后验估计，然后使用后验估计来指导剂量分配和选择。

图1:U-BOIN设计流程图

二、U-BOIN执行要点

在实际执行中，可通过Web版http://www.trialdesign.org或http://trialdesign.cn/提供的可视化的应用程序进行U-BOIN设计的实现，无需编写程序，只要根据实际情况填写相应的参数即可快速生成决策表格等，还可以自定义场景进行试验模拟，其界面简洁、操作直观，能够一键生成。

• 需要注意的是除普通BOIN设计参数外，还需要设置S₁、S₂的取值。

• 设置毒性和疗效指标结局的水平，如都设置2。设置完毕后，填写每个疗效-毒性结局水平下的效用值。

• 设置最大可容忍毒性概率、最小可接受的疗效应答率，并设置不适用于真实的毒性率和真实的有效率的概率。

三、总结

U-BOIN设计通过结合多项式-狄利克雷模型、效用函数和动态剂量调整，显著提升了I/II期临床试验中推荐剂量的准确性、灵活性和安全性。其特别适合于毒性和疗效波动大的复杂药物（比如免疫疗法或双通道疗法），同时对传统药物试验也具备良好的适用性。

U-BOIN不仅简化了试验设计的实施，还增强了对复杂临床场景的适应力，彰显了其在现代新药开发中的重要价值。

由‌Ruitao Lin教授等人提出的BOIN12设计是近年来肿瘤临床试验领域的重要创新，作为BOIN设计在I/II期临床试验中的另一种拓展，它通过单阶段方案实现毒性-有效性的动态权衡，显著提升了剂量探索的效率和准确性。BOIN12设计将在后续文章中进行介绍，敬请关注。

参考文献：

[1] Zhou Y, Lee JJ, Yuan Y. A utility-based Bayesian optimal interval (U-BOIN) phase I/II design to identify the optimal biological dose for targeted and immune therapies. Stat Med. 2019 Dec 10;38(28):5299-5316. doi: 10.1002/sim.8361.

撰写：王素丽

审核：张子豹