2025-06-10
临影医药
近期，Telix Pharmaceuticals Limited宣布，其针对成纤维细胞活化蛋白（FAP）的治疗候选药物TLX400（177Lu-DOTAGA.Glu.（FAPi））临床试验结果已发表于美国甲状腺协会的官方期刊《Thyroid Journal》。该候选药物在侵袭性放射性碘抵抗（RAI-R）甲状腺癌中表现出令人鼓舞的安全性和有效性。TLX400的临床试验结果已有详细解释和分析，本文将重心置于TLX400的安全性，将回顾性朔源TLX400及其二聚体177Lu-DOTAGA.(SA.FAPi)2的生物体分布和辐射剂量。
一、研究背景与科学基础
癌症相关成纤维细胞（CAFs）在90%上皮源性肿瘤的微环境中占比超过50%，其表面高表达的成纤维细胞激活蛋白（FAPα） 具有Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶活性。FAPα在促进肿瘤细胞外基质降解（通过胶原水解作用）、激活TGF-β等生长因子通路、介导免疫抑制微环境（通过调控CXCL12/CXCR4轴）等方面发挥作用，其在正常组织几乎不表达，而在肿瘤微环境CAFs中保持高表达，使其成为理想的泛癌种靶点。
目前研究较多的FAPI分子多为喹啉基衍生物。其母核一般为UAMC-110，如下图1及表1所示。FAPI-01/FAPI-02以甲酰-甘氨酰作为UAMC-1110和金属螯合环之间的连接子，稳定性较弱。FAPI-04/FAPI-42作为目前核医学临床使用最为常见的显像类FAPI分子，以哌嗪作为连接子，稳定性相较于FAPI-01/FAPI-02明显提升，但是其肿瘤内滞留时间较短，不适宜用于177Lu标记及其后续的核素内照射治疗。TLX400及其二聚体作为第三、四代FAPI分子，引入方酸作为连接子，分子代谢转为肝肠代谢。
图1：FAPI分子的设计与结构
表1：不同代际的FAPI分子
二、药物设计与研究
单体药物：[177Lu]Lu-DOTA.SA.FAPI
分子量：1.2 kDa
螯合结构：DOTA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸）
配位点：8个（4N+4O）
二聚体药物：[177Lu]Lu-DOTAGA.(SA.FAPI)₂
分子量：2.8 kDa
螯合结构：DOTAGA（1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-戊二酸-4,7,10-三乙酸）
二聚体的配体二聚和螯合环结构改变导致：
患者队列：
筛选与评估：
预筛选：68Ga-DOTA.SA.FAPI PET/CT（SUVmax>3）
药代动力学：SPECT/CT于1h, 6h, 24h, 48h, 96h, 168h采集
剂量学：OLINDA/EXM 2.2软件计算器官吸收剂量
三、核心实验结果
全身清除动力学：
单体组：单指数衰减（T1/2eff=23.1h）
二聚体组：双指数衰减（α相T1/2=4.2h, β相T1/2=42.0h）
肿瘤滞留时间：
主要摄取器官：
肿瘤靶向性：
二聚体组肿瘤/血液比达12.8:1（单体组为3.7:1）
二聚体组骨转移灶吸收剂量提升5.6倍（6.075 vs 1.086 Gy/GBq）
危险器官吸收剂量（Gy/GBq）：
双体组：6.70 (IQR:3.40-49) Gy/GBq
单体组：0.603 (IQR:0.230-1.810) Gy/GBq
剂量增益系数（DGF）= 11.1
四、机制解析
亲和力增强：
表观亲和力（IC50）：0.92 nM（单体为1.4 nM）
协同结合能：ΔG = -3.2 kcal/mol（MM/PBSA计算）
滞留时间延长机制：
五、临床意义与局限性
终末期患者获益：
甲状腺癌患者：血清甲状腺球蛋白↓89%（30万→2.7万 ng/mL）
骨转移疼痛：VAS评分↓50%（10→5分）
生存数据：双体组6个月OS率100% vs 单体组33%
剂量优化方案：
肾脏安全上限：28 Gy → 最大累积剂量45 GBq（单体）/10 GBq（双体）
结肠保护策略：缓泻剂使清除率提升74%
异质性表达：FAP阴性克隆逃逸（发生率约15%）
肠道毒性：左结肠剂量达2.87 Gy/GBq（接近38 Gy耐受极限
生产工艺：双体药物放射化学纯度仅95-98%
撰写：芦鑫淼
审核：秦维伟
