一、引言
DNA损伤修复（DDR）通路在维持基因组稳定性中发挥关键作用。肿瘤细胞往往依赖特定的DDR机制来应对复制压力或治疗诱导的DNA损伤，这使得DDR通路成为抗肿瘤药物开发的重要靶点。近年来，PARP抑制剂（如奥拉帕尼、尼拉帕尼）的成功推动了DNA损伤类靶向药在实体瘤适应症的研发热潮，涵盖ATM、ATR、CHK1/2、KIF18A等靶点。然而，这类药物的临床试验设计面临诸多挑战，包括生物标志物选择、联合策略优化及毒性管理等。我司最近几年也有不少DNA损伤类靶向药在运行中，故结合我们的实践经验来探讨DNA损伤类靶向药临床试验设计的关键考量因素。
二、生物标志物与患者选择
DNA损伤类靶向药的疗效高度依赖肿瘤的分子特征，需通过生物标志物筛选潜在获益人群：
- 基因突变（如BRCA1/2、TP53）：BRCA1/2可预测PARP抑制剂疗效。TP53作为生物标志物的探索较多，但还不够成熟。
- 基因组不稳定性（如TMB）：提示DDR通路缺陷。
- 蛋白表达（如γH2AX、pCHK1）：动态监测药物靶向效应。
三、临床试验设计策略
- 单药试验设计
- Phase I：剂量递增建议采用“3+3”加回填或者BOIN加回填。在样本量和统计效能上略有差别，但均可使用，如果回填，建议在一个剂量组上总共有9~12例即可，如果想降低样本量，还可以在1~2个低剂量组采用加速滴定的方式。
- Phase II：通常采用单臂设计，以客观缓解率（ORR）或无进展生存期（PFS）为主要终点，优先选择生物标志物富集人群。
- Phase III：通常采用对照标准治疗，主要终点为PFS或总生存期（OS），如SOLO-1试验（奥拉帕尼 vs 安慰剂维持治疗BRCA突变卵巢癌）。
- 联合治疗设计
- 与化疗联用：需考虑叠加毒性（如骨髓抑制），可采用间歇给药或剂量优化（如VELIA试验中维利帕尼+卡铂）。
- 与放疗联用：评估局部增强效应，需注意放射增敏导致的正常组织毒性。
- 与免疫检查点抑制剂联用：DNA损伤可增加肿瘤突变负荷（TMB），增强免疫应答（如KEYLYNK试验中帕博利珠单抗+奥拉帕尼）。
四、安全性管理与毒性考量
DNA损伤类靶向药的常见毒性和化疗药类似，包括：
- 血液学毒性（贫血、血小板减少）。
- 胃肠道反应（恶心、呕吐）。
- 疲劳。
- 继发性血液恶性肿瘤风险（长期PARP抑制剂使用）。
管理策略：
- 密切监测血常规，必要时调整剂量或给予生长因子支持。
- 探索间歇给药模式（如每周停药1-2天）降低累积毒性。
五、终点选择与统计分析
- 主要终点
- 早期试验：ORR、疾病控制率（DCR）。
- 关键试验：PFS、OS（需长期随访）。全身清除动力学：
- 统计考量
- 富集设计：仅入组生物标志物阳性患者（如TRITON2试验中rucaparib用于BRCA突变前列腺癌）。
- 交叉问题：对照组患者后续接受试验药物可能稀释OS差异，需采用分层分析。
六、结论
DNA损伤类靶向药的临床试验设计需综合考量靶点生物学、生物标志物、联合策略及毒性管理。随着对DDR通路理解的深入，精准医学策略将进一步提升这类药物的临床价值。未来试验应注重创新设计，以加速药物开发并优化患者获益。
撰写：武亚玲
