上篇我们建立了四种暴露-效应关系模式的「通用语言」，并梳理了小分子、单抗和双抗三类药物的剂量探索逻辑。本篇继续深入四类「非传统」药物——多肽、ADC、细胞治疗和基因治疗——并提炼出一套对创新药开发者具有直接指导意义的实践框架。

01.

暴露-效应关系：四类「非传统」药物剂量探索逻辑

多肽、ADC、细胞治疗与基因治疗

前述内容已覆盖小分子、单抗和双抗这三类主流药物。接下来深入剖析多肽、ADC、细胞治疗和基因治疗这四类「非传统」药物的剂量探索逻辑。它们共同的特征是：传统的「系统 PK → 疗效」范式不再适用，需要全新的剂量评价框架。

多肽药物：

分子量、修饰与给药频率

JNJ-77242113（口服 IL-23 受体多肽）在 10~1000 mg 的 100 倍剂量范围内 PK 呈剂量比例，类似口服小分子。而聚乙二醇干扰素则通过 PEG 修饰延长半衰期，给药频率从每日注射优化为每周 1 次。

关键启示：多肽的分子量、PEG 化修饰、非天然氨基酸等结构特征可能改变体内代谢、排泄特征，需充分评价。

ADC药物：

「三合一」属性与多组分PK表

德曲妥珠单抗（DS-8201）的 PK 研究需同时表征 ADC 完整分子、总抗体和游离载荷 DXd——三类组分同时监测。ADC 清除率为 0.41 L/d，而游离 DXd 清除率为 19.6 L/h，相差约 50 倍。仅关注单一组分将严重误导剂量决策。

ADC治疗窗口，可考虑按体重调整、探索给药频率和无治疗间隔。

细胞治疗产品：

「活体药物」的扩增动力学与多维 PD

瑞基奥仑赛（Relma-cel）输注后在体内经历分布→扩增→耗竭→存续的四阶动力学过程，扩增峰值在输注后7~27天，3个月接近基线。PD评估涉及细胞因子（IL-6/IL-8/TGF-β1等）、炎性标志物（CRP/铁蛋白）和细胞亚群（CD4/CD8、Tscm）多个维度。Orva-cel研究揭示CD8+ CAR-T在初始扩增中起主导作用，Tscm细胞与长期有效性相关。

这意味：细胞治疗的剂量探索必须从"表征PK"升级到"表征扩增"，同时建立多维PD评估体系。

基因治疗产品：

PD与系统暴露的分离

奈多西兰（Nedosiran，siRNA）血浆 t₁/₂ 约 15 小时，但药效取决于靶组织浓度，PD 半衰期远长于 PK 半衰期。这提醒我们，基因治疗产品的剂量探索不能仅凭血浆 PK，而需更符合产品作用机制的暴露-效应评价方法。

策略总览：七类药物核药CRO剂量探索策略矩阵

回顾七类药物的剂量探索逻辑，可以发现一个清晰的规律：从小分子到基因治疗，药物作用机制越复杂，「暴露量」与「疗效」之间的关系越间接，对模型工具和 PD 指标体系的要求越高。

02.

获益-风险整合：

剂量优化的终极路径

在临床研发过程中，一味追求理想的剂量是不切实际的，因此需结合药物的获益—风险进行综合评价。通常情况下，可从以下3个方面考虑并综合评价总体证据的获益—风险，以支持剂量探索优化：

• 1.安全有效性相关临床研究证据
• 2.支持给药方案的转化医学证据
• 3.同靶点/同类药物的推荐方案及作用机制等

核心原则：

如果不同维度的证据指向相同的剂量，则更有说服力。

03.

对创新药开发者意味着什么？

尽早规划，前瞻设计

不要在做到 Phase II 才发现——「我们根本没采够给 PK/PD 建模用的血样」。CDE强调：建模与模拟需要前瞻性设计数据收集方案。这意味着：

• Phase I 阶段就需为后续模型分析预留足够的采样点
• 生物标志物的选择应与靶点机制相关，而非「能做啥做啥」
• 辅助数据（体重、肝肾功能、基因型、合并用药等）的完整性直接影响模型质量

剂量探索贯穿全过程

剂量探索应贯穿药物研发和上市后的全过程：

各阶段持续更新剂量认知，不同阶段回答不同层级的剂量问题。

Pembrolizumab 从2 mg/kg Q3W → 200 mg Q3W → 400 mg Q6W 的连续优化历程，恰是「学习-确认」循环持续延伸到上市后的生动注脚。

让框架指导实践：

不同药物类型，不同临床药理策略

小分子：代谢酶 · 转运体 · 食物效应——三维度不可偏废

单抗：表征TMDD · 宽剂量探索 · FcRn 工程化主动设计 PK

双抗：钟形E-R · QSP 模型 · 分步递增给药——最复杂场景

ADC：多组分PK表征 · 体重调整 · 周期优化——治疗窗口的精细化策略

细胞/基因治疗：PD与系统暴露分离 · 多维 PD · 扩增动力学——新评价范式

04.

结语：剂量是一门科学，别让它成为「玄学」

CDE 这一系列文章和指导原则的密集出台，传递了一个清晰的监管信号：剂量探索不是临床试验中的「过场戏」，而是需要以临床药理学为底座、以模型方法为引擎的系统性科学工程。

把临床药理学做扎实，把暴露-效应关系说清楚——这是创新药从「能上市」走向「好用药」的前提。科学的定量药理学方法离不开充分的数据支持——拟定剂量下具有临床意义的有效性和安全性证据，以及不同剂量水平多个用药周期的临床数据，始终是剂量选择的基石。

参考来源

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撰写：李瑷宁

审核：谢珊珊、佟巍、韩海雄