适应性设计（Adaptive Design）是指允许根据试验参与者累积数据的期中分析结果，在不损害试验完整性与正确性的前提下，为试验进一步进行做出相应修改的临床试验设计。采用适应性设计需综合考虑诸多因素，特别是适应性设计的适用性、合理性、完整性和可行性。

常用的适应性设计包括成组序贯设计、样本量重新估计、适应性无缝剂量选择的设计、适应性富集设计、两阶段适应性设计和适应性主方案试验设计。本文简要介绍适应性II/III期无缝设计。

一、无缝设计特点

无缝设计是指将两个试验无缝连接，在前期试验结束时做剂量选择，并将所选剂量用于后期试验。无缝设计可以分为操作无缝和推断无缝。

操作无缝设计是指将II期试验的参与者排除在III期的最终分析之外，且不需要在III期的最终分析时对I类错误率进行调整。

推断无缝设计是指在最终分析时包含了选中剂量和未选中剂量的II期试验的所有参与者。且需要对I类错误进行调整。适应性II/III期推断无缝设计是其特例。

二、考虑因素

采用适应性 II/III 期无缝剂量选择的设计需要综合考虑：

• 由于期中分析时对II期数据可能无法进行全面深入地分析，如果对试验药物了解较少，一般需要慎重考虑是否采用适应性II/III 期无缝剂量选择的设计；
• 若III期试验的主要终点需要较长的随访时间，II期或许只能够用替代终点进行判断，当替代终点与主要终点关联性不高甚至较差时，用替代终点选择III 期试验的剂量会带来很大的不确定性。
• 应考虑是否有足够的生产能力在短时间内提供III期所需的药物。

三、实施步骤

适应性 II/III 期推断无缝设计的实施步骤如下：

• 明确设计类型和假设

1. 第1阶段为探索阶段，一般有多个试验组和1个对照组；
2. 为所有试验组预设原假设H_0k（k=1,2..,K），K表示试验组的个数，最终仅对通 过期中筛选的“最佳剂量”进行假设检验。

• 制定期中分析规则

1. 可使用短期终点（如客观缓解率ORR）选择最佳剂量；
2. 需先规定选择标准，比如使用疗效-毒性概率U=P_E-wP_T最高的剂量，其中其中P_E、P_T表示有效和毒性率，w表示预先指定的权重；
3. 期中分析由独立数据监查委员会（IDMC）执行，结果对申办方和研究团队保密。

• 两阶段信息合并

在最终分析时，需将第1阶段与第2阶段的独立分析结果进行合并。常用方法有：

1. Fisher合并检验法：将两阶段的p值进行对数相加，形成一个新的合并p值。该方法易于理解，但在某些情况下可能偏于保守；

2. 逆正态合并p值法：将各阶段的p值转换为标准正态分位数，按预设权重（如样本量）加权平均后，再进行反变换得到合并统计量。研究表明，在长短期终点相关性较好时，逆正态合并p值法的检验效能通常优于Fisher合并检验法，且对Ⅰ类错误的控制更稳定。

• 样本量计算与广义把握度
• 样本量计算：通常基于目标把握度（如80%）和预期效应量，通过模拟（如10,000次）来反推各阶段所需样本量，并评估不同分配比例对效能的影响；

1. 广义把握度：评估标准把握度不足以反映无缝设计的真实性能。广义把握度指“正确选出最佳剂量，并在最终分析中成功证明其优效”的联合概率，能更全面地评价设计效率。

四、挑战与解决方案

五、总结

适应性 II/III 期无缝剂量选择设计是一项复杂的系统工程，成功的关键在于多学科团队的紧密合作（统计学家、临床医生、药理学家、项目负责人、法规事务、医学写作等）、严谨科学的顶层设计、与监管机构的充分沟通以及高效的试验运营执行能力。只有在充分考虑并妥善解决上述各方面因素的基础上，才能充分发挥无缝设计的优势，加速有效药物的研发进程，最终惠及患者。

在设计初期，强烈建议咨询经验丰富的统计学家和法规事务专家，并参考CDE发布的关于药物临床试验适应性设计相关的指导原则。

随着AI驱动的自适应算法、真实世界数据（RWD）融合、去中心化试验（DCT）技术的成熟，无缝设计将向更智能、更普惠的方向演进：

• 预测性无缝：利用历史数据模拟试验轨迹，预判最优衔接节点。
• 全球化无缝网络：多区域数据实时同步，构建“24小时不间断”研发引擎。

参考文献

[1] 国家药品监督管理局药品审评中心, 《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》, 2021年1月.

[2] 陈锋, 夏结来. 临床试验统计学[M], 人民卫生出版社, 2018.

[3] 陈锋, 于浩. 临床试验精选案例统计学解读[M], 人民卫生出版社, 2014.

撰写：王素丽

审核：冯雪