类风湿关节炎（RA）是常见系统性自身免疫病，全球患病率 0.5%–1%，典型表现为对称性多关节炎，持续滑膜炎症与骨侵蚀会严重影响关节功能及生活质量。

甲氨蝶呤等传统药物为治疗基础，但30%–40%患者疗效不佳或无法耐受；TNF-α 类生物制剂疗效可观，却存在使用不便、易引发免疫反应与感染风险，部分患者难以实现长期病情缓解。

目前RA新药主要有两大研发方向：JAK抑制剂口服便捷、抗炎效果显著，是治疗领域的重要突破；CAR-T 疗法可靶向清除异常 B 细胞发挥作用。

01.

JAK抑制剂：

口服抗炎的革新之路

► 为什么是JAK？

JAK-STAT信号通路是多种促炎细胞因子（如IL-6、IFN-γ、GM-CSF）的关键下游传导途径，在RA的滑膜炎症和骨侵蚀中发挥核心作用。

靶向JAK有一个独特优势：可同时阻断多个细胞因子信号。相较于仅针对单一细胞因子的生物制剂，JAK抑制剂具有更广泛的抗炎效应。这种广谱抑制作用尤其适用于对TNF-α抑制剂应答不佳的患者——因为JAK抑制剂能够覆盖TNF-α以外的多种致病性细胞因子通路。

此外，JAK抑制剂还能调控巨噬细胞重编程——促使其由促炎表型向抗炎、促炎症消退表型极化，这一生物学效应依赖于转录因子MAFB的表达上调，也是JAK抑制剂缓解RA滑膜炎症的重要机制之一。

► 三款代表药物：从「广谱」到「精准」

► 安全性：获益与风险的天平

JAK抑制剂的疗效毋庸置疑，但安全性始终是临床决策中不可回避的议题。需警惕的风险包括感染（如带状疱疹）、血栓栓塞、血脂升高及恶性肿瘤。

► 特殊人群：更审慎的权衡

02.

CAR-T疗法：

从“控制”到“重置”的破局

► 一次治疗，能带来长期缓解吗？

CAR-T疗法的逻辑与传统的免疫抑制策略截然不同。它通过基因工程技术，将患者自体T细胞改造为表达靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）的细胞，从而高效识别并清除CD19阳性的B细胞。

这一过程不仅清除成熟的B细胞，还靶向产生自身抗体的浆母细胞和记忆B细胞——在根源上阻断自身免疫反应的持续。清除这些致病性B细胞，能够打破自身免疫的恶性循环，诱导免疫耐受的重建，实现所谓的“免疫重置”。

与需要持续用药以维持免疫抑制的传统模式不同，CAR-T疗法旨在通过一次或有限次数的治疗，实现长期甚至永久的疾病缓解。

► 从SLE到RA：临床探索的里程碑

临床前研究为CAR-T疗法在RA中的推进提供了有力支撑。而真正引发全球关注的是一系列突破性临床进展：

► 挑战与未来方向

安全性
细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是主要毒性反应。在RA患者中发生率相对较低，但仍需密切监测。长期的B细胞缺失也会增加感染风险。

疾病复发
自身反应性B细胞可能从骨髓或淋巴组织等「避难所」中重新生成，导致疾病复发。为此，需要探索联合免疫抑制或靶向记忆B细胞的优化方案。

可及性
高昂的生产成本和制备周期限制了广泛临床应用。未来，开发通用型CAR-T（如异体CAR-T或iPSC来源的CAR-T）有望降低成本并缩短制备时间。

03.

两种策略：

各有所长，协同可期

JAK抑制剂与CAR-T疗法代表RA治疗中两种截然不同的策略：

未来RA治疗将朝着更加精准化和组合化的方向发展：

个体化
基于生物标志物，检测患者外周血或滑膜组织中JAK-STAT通路的活性以及B细胞亚群的分布，预测患者对不同疗法的反应性，选择最合适的治疗策略。

序贯联合
探索JAK抑制剂与CAR-T疗法的序贯或联合方案，可能是极具潜力的方向。

新药开发
进一步扩大治疗窗口，为RA患者提供更多元的治疗选择。

04.

结语：

从“症状控制”到“免疫重置”

JAK抑制剂与CAR-T疗法的相继突破，标志着RA治疗从“症状控制”向“免疫重置”的战略转型。从某种意义上来说，这两类药物的并行发展，也是对RA病理机制分层理解的必然产物。

JAK抑制剂的研发需聚焦于高选择性亚型（如TYK2抑制剂）以降低感染风险，并开发长效口服制剂；CAR-T疗法则需攻克通用型制备、体内持久性及安全性监测难题

最终，RA治疗应倡导以患者为中心的决策模型，在疗效、安全性、成本与生活质量之间寻求最优解——实现精准化、可及化、可持续化的三重目标。

【参考文献】

[1] Cohen S, Winthrop KL. Advances in the use of Janus kinase inhibitors. Curr Opin Rheumatol, 2026,38(3):176-181.
[2] 张卓莉, 赵岩. Janus激酶抑制剂治疗风湿免疫病的中国专家共识（2024版）.中华风湿病学杂志, 2024,28(7):433-444.
[3] Lee YH, Song GG. Relative remission rates of Janus kinase inhibitors in comparison with adalimumab: a network meta-analysis. Z Rheumatol, 2024,83(Suppl 1):88-96.
[4] Mikaeili B, et al. Safety of JAK inhibitors in RA: a disproportionality analysis using FAERS database from 2012 to 2022. Clin Rheumatol, 2025,44(4):1467-1474.
[5] Lan TY, et al. Non-negligible risk of HBV reactivation among RA patients receiving JAK inhibitors. Rheumatology, 2025,64(12):6168-6175.
[6] Kremer P, et al. CD19-targeting CAR-T cell therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology, 2026,65(5).
[7] Szabo D, et al. Sustained drug-free remission in RA following tandem CD20-CD19-directed CAR-T cell therapy. RMD Open, 2024,10(4).
[8] Li Y, et al. Fourth-generation CAR-T cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant RA. Cell Res, 2025,35(3):220-223.