在抗肿瘤新药研发步入“联合用药”时代的当下，I期剂量递增试验面临着比单药时代更复杂的挑战。如何在二维剂量空间中精准锁定最佳剂量，同时保障受试者安全？贝叶斯最优区间联合用药设计（BOIN Comb）以其透明的决策规则和优良的统计性能，正成为解决这一难题的利器。

有临来雅将结合实际应用场景，解析BOIN Comb设计的核心逻辑与实战价值。

01.

核心设计逻辑：

二维空间中的“最优导航”

BOIN Comb设计继承了单药BOIN设计的核心框架，其本质是在贝叶斯理论指导下，寻找让错误决策概率最小的“最优区间”边界（λe和λd）。

1. 设定决策边界

在实际操作中，研究者需预设目标毒性概率（ϕ）。BOIN Comb的边界值λe和λd与单药设计完全一致，这大大降低了参数设定的复杂度。

2. “非对角线”移动策略（关键安全机制）

在双药联用的二维剂量矩阵中（如药物A与药物B），BOIN Comb规定：剂量升降仅允许改变其中一种药物的剂量，严禁“对角线”移动（即不允许两种药物剂量同时升降）。

▪场景举例：假设当前剂量水平为A2B2。

▪若需升剂量，备选区间为A2B3或A3B2；

▪若需降剂量，备选区间为A2B1或A1B2。

▪严谨性考量：这种策略虽然可能在样本量极有限时略微降低寻找MTD的效率，但有效避免了因两种药物毒性叠加导致的“给药过量”风险，体现了伦理优先的原则。

3. 备选剂量的优胜机制

当备选区间存在多个剂量水平（如A2B3和A3B2）时，设计通过计算各剂量真实DLT率落入目标区间[λe,λd]的后验概率来进行选择。

操作简化：实际执行时，无需现场进行复杂的积分运算，只需依据预先生成的“效用得分表”（基于后验概率排名生成）进行比对，选择得分最高的剂量水平。

特殊情况处理：若两个备选剂量得分完全相等，方法学上默认进行等概率随机选择；在实际临床操作中，也可结合研究者的临床判断进行最终裁定。

02.

实战应用：透明与效能的双重提升

相比传统的基于规则的“3+3”设计，BOIN Comb在实战中展现出显著优势：

1.决策透明，沟通高效：
试验启动前，统计师即可通过软件生成可视化的流程图和决策表。当临床医生观察到某剂量组出现特定数量的DLT时，只需查表即可知晓下一步是升、降还是维持。这种“所见即所得”的特性，极大降低了临床执行的门槛。

2.灵活应对受试者脱落：

3.在实际临床中，可评估受试者人数未必总是队列大小（如3例）的整数倍。BOIN Comb设计允许基于实际可评估人数进行决策，不受传统设计的刻板限制。

4.统计效能优良：
模拟研究显示，BOIN Comb识别MTD的准确率显著高于传统设计，且能更有效地将受试者分配至接近MTD的安全剂量区间。

03.

工具实现与案例佐证

实现工具：

目前BOIN Comb的实现已非常便捷。研究者可使用R语言的“BOIN”程序包，或访问http://www.trialdesign.org（国内镜像站：http://www.trialdesign.cn）使用可视化Web工具。无需编程基础，填写参数即可一键生成决策表与试验报告。有任何疑问，欢迎咨询有临来雅！

应用实例：

BOIN Comb设计已获得国际认可并应用于实际临床研究。例如，登记号为NCT05391750的I期临床研究（探索Venetoclax与Tocilizumab联合用药，详见https://clinicaltrials.gov/study/NCT05391750），其方案中明确采用了BOIN Comb工具进行剂量探索与MTD估计，验证了该设计在真实世界研究中的可行性。

04.

结语

BOIN Comb设计以其严谨的数学基础、透明的决策流程以及对受试者安全的高度重视，为联合用药I期试验提供了科学的解决方案。随着创新药研发步伐加快，引入此类模型辅助设计，将是提升临床开发效率与质量的关键一步。

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