日前，有临医药医学高级总监李晓梅博士围绕“URAT1抑制剂的潜在安全风险分析”主题，系统梳理了痛风药物研发的安全性挑战与新药突破。本次直播深入解析了URAT1靶点机制、不同药物的肝肾毒性差异及未来研发趋势，为临床研究与药物开发提供了重要参考。

痛风已成第二大代谢性疾病

中国高尿酸血症与痛风疾病负担沉重，成人高尿酸血症患病率达14.18%，痛风患病率1.3%，且呈现年轻化趋势。血尿酸超过420μmol/L可诊断为高尿酸血症，治疗目标为长期维持在360μmol/L以下。URAT1定位于肾近曲小管顶膜，负责约50%-90%的肾脏尿酸重吸收，是促尿酸排泄类药物的核心靶点。

安全性分化：

肝毒性、肾毒性成关键水岭

不同URAT1抑制剂在安全性上呈现出显著差异。

• 苯溴马隆虽在中国仍在临床使用，但因暴发性肝炎风险于2003年撤出欧美市场。其肝毒性机制涉及代谢产物在线粒体的蓄积、CYP2C9/CYP2C19代谢产生活性中间体，以及特异性免疫介导的肝损伤。严重病例多发生于100mg/d及以上剂量，中位用药时长仅4-6周。临床需严格监测肝功能，避免与酒精及肝毒性药物合用。
• 雷西纳德则因剂量依赖性肾毒性被FDA加注黑框警告，最终退市。单药400mg时肾不良事件发生率高达11.2%，机制涉及OAT1/3抑制及尿酸管型形成所致的梗阻性肾损伤。其解决策略曾尝试联合黄嘌呤氧化酶抑制剂并限制剂量，但仍未能规避风险。
• 多替诺雷作为高选择性URAT1抑制剂的代表，于2024年12月在中国获批上市。其对URAT1的选择性超过OAT1/OAT3达1000倍以上，III期临床中血肌酐升高率仅0.5%，且为可逆性损伤，未见肝毒性信号。中国III期研究显示，血尿酸≤6mg/dL的达标率达73.6%，显著优于非布司他的38.1%。

在研III期URAT1抑制剂进展

当前国内多款URAT1抑制剂处于III期临床或上市审评阶段，研发竞争格局日益清晰。

• Ruzinurad：该药NDA申请已于2025年获国家药监局受理，基于EULAR III期研究数据。研究中，其达标率表现优异，心血管事件与安慰剂组无差异，启动期痛风发作率为18.5%，展现出良好的疗效与安全性特征。
• 多替诺雷：已于2024年12月在中国获批上市，用于痛风伴高尿酸血症患者的治疗。其III期临床数据显示，血尿酸达标率73.6%，肾脏事件发生率仅0.5%，未见肝毒性信号。
• Verinurad：处于III期临床阶段，选择性中等，需与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。单药肾毒性较高，联合用药策略是其临床开发的主要方向。

此外，多个处于不同研发阶段的URAT1抑制剂正在推进中，未来2-3年将成为该类药物上市的高峰期。

启动期痛风发作：

需剂量滴定与预防用药

降尿酸治疗启动后4-12周，约20-30%患者会出现急性痛风发作，机制与血尿酸快速下降、关节内尿酸盐晶体脱落及炎症体激活相关。多替诺雷III期研究中，在预防性用药条件下启动期痛风发作率为22%。临床可通过小剂量起始、缓慢剂量递增，并预防性使用秋水仙碱、NSAIDs或低剂量激素来降低风险。

临床开发案例：

某URAT1抑制剂的II期决策

有临医药近期接受某国内药企委托，为其URAT1抑制剂的临床开发提供策略支持。该项目已完成为健康受试者单多次耐受性研究及IIa研究，正处于III期启动前的决策节点。

项目面临几方面挑战：IIa试验未设对照组，疗效数据与标准疗法相当，难以判断优效性；给药剂量及疗程缺少明确依据；同靶点已有多个产品进入II期，时间较为紧迫。

基于项目现状，有临团队重新梳理了健康受试者及IIa期所有数据，并启动一项决策性IIb期临床研究，以及同步推进非临床更长期毒性研究。IIb期试验结果显示，调整后的给药方案疗效显著优于阳性对照，为后续支持开展III期决策提供了关键依据。

这一过程也反映出，在竞争激烈的URAT1抑制剂赛道中，研究设计的前瞻性和数据挖掘的深度，往往直接影响项目的推进效率与成败。

研发趋势：

高选择性、长半衰期与多靶点组合

李晓梅博士指出，未来URAT1抑制剂的研发将聚焦于高分辨结构生物学驱动的精准设计，提升对URAT1的选择性以规避脱靶毒性；通过氘代化学修饰延长半衰期，改善给药频次与依从性；探索在肾功能不全等特殊人群中的适用性；并推动多靶点复方制剂的开发。

在临床研究风险管控方面，需定期监测血肌酐、肝功能及尿蛋白，肌酐超过基线1.5倍时应停药，同时避免与经CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19代谢的药物合用，以防药物相互作用导致血药浓度升高。

互动问答

关于未来研发趋势

Q1：未来5年内，URAT1抑制剂领域最值得关注的研发趋势是什么？

趋势主要包括四个方面：一是高分辨结构生物学驱动的精准设计，通过解析URAT1与抑制剂结合的构象差异来提升选择性；二是氘代化学修饰策略，通过延长半衰期降低给药频次，提升患者依从性；三是早期生物标志物的引入，如利用基因多态性指导个体化用药；四是多靶点复方制剂的开发，兼顾尿酸排泄与生成双重通路。

关于剂量与疗效差异

Q2：为什么多替诺雷的剂量比雷西纳德低很多，但达标率反而更高？

核心在于分子结构与靶点选择性的差异。多替诺雷对URAT1的IC50远低于雷西纳德，使其在极低剂量下即可实现高效抑制。同时，高选择性避免了脱靶效应带来的剂量限制。在中国III期临床中，多替诺雷的达标率高达80%以上，优于雷西纳德联合非布司他的70%左右。

小临贴心提示

直播主持人：小临

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