MSS结直肠癌免疫治疗的困境与疫苗破局之道

在结直肠癌的治疗格局中，微卫星稳定型（MSS）约占85%，却被视为免疫治疗的“冷肿瘤”——对PD-1/PD-L1抑制剂等传统免疫疗法反应欠佳。与之形成鲜明反差的是，微卫星不稳定型（MSI - H）患者能从免疫治疗中显著获益，不过这一群体占比极少。如何“激活”MSS肿瘤，激发其免疫应答，成为肿瘤免疫学领域亟待解决的难题。

mRNA个体化新抗原疫苗，正是在这一背景下被寄予厚望的创新方向。它并非“通用型”疗法，而是为每位患者“量身定制”，借助患者肿瘤特有的基因突变，设计出能精准激活T细胞攻击肿瘤的疫苗。理论上，这不仅能打破MSS的免疫沉默，还可能将免疫治疗的适用范围拓展至更广泛人群。

由Gritstone bio研发的GRANITE - 001，是该领域的先锋之作。GRANITE - 001是Gritstone bio公司开发的一种创新型个体化新抗原癌症疫苗，其关键在于运用人工智能技术筛选肿瘤特异性新抗原，并通过两种不同的载体系统递送这些抗原，从而激活患者自身免疫系统对抗肿瘤。该疫苗采用个体化定制方法，首先对患者肿瘤组织进行活检和基因测序，获取个体特异的肿瘤突变谱。接着，利用公司专有的EDGE™人工智能平台，从数万个突变中精准筛选出最具免疫原性的肿瘤新抗原。最后，通过初免 - 加强的接种策略，先使用腺病毒载体(GRT - C901)进行初免，再使用自我扩增mRNA载体(GRT - R902)进行加强，诱导产生强效的T细胞免疫反应。然而，其II期试验的初步结果[1]，引发了关于理想设计、实际疗效与终点选择的深度反思。

一、梦想蓝图：GO - 010试验的先锋设计与壮志

GO - 010试验（NCT05141721）的设计，彰显了挑战“冷肿瘤”的壮志与创新。

1.无缝衔接的II/III期设计：效率与风险的双刃剑

与传统分阶段试验不同，GO-010采用了无缝衔接的II/III期设计。II期作为“信号搜寻”阶段，以分子缓解率为主要终点，快速判断疗效趋势，若结果积极则无缝进入III期，以PFS为主要终点进行确证。这种设计旨在加快研发速度，但也对II期终点的预测价值提出了极高要求。

2.疗法“升级”的大胆策略：四重联合的攻坚逻辑

试验组相比对照组，治疗方案堪称“豪华”：

• 对照组：标准化疗维持（氟尿嘧啶 + 贝伐珠单抗）
• 试验组：标准化疗维持 + GRANITE疫苗 + 伊匹木单抗 + 阿替利珠单抗

这种设计的逻辑清晰而大胆：

• 疫苗提供“特异性武器”：针对患者独特的肿瘤新抗原，引导免疫系统精准识别。
• CTLA - 4抑制剂“解除刹车”：在初期打破免疫耐受，扩增T细胞库，尤其是可能针对新抗原的T细胞克隆。
• PD - L1抑制剂“防止衰竭”：维持T细胞功能，防止其在肿瘤微环境中受抑制。
• 标准化疗“奠定基础”：可能诱导免疫原性细胞死亡，释放更多抗原，与疫苗协同作用。

目的明确：通过“组合拳”对MSS肿瘤的免疫抑制微环境进行多维度、强力重塑。

3.终点选择的创新与挑战：以ctDNA为核心

试验将II期主要终点设定为 “分子缓解率” ，定义为循环肿瘤DNA（ctDNA）较基线下降≥50%。

为何选择ctDNA？

• 理论优势：ctDNA是肿瘤释放到血液中的DNA片段，能实时、动态、全面地反映肿瘤负荷和基因演变，被称为“液态活检”。
• 早期信号：与需要长时间随访的PFS或OS相比，ctDNA的变化可在治疗早期（数周内）观察到，能快速判断疗法是否有效。
• 既往关联：早期研究数据显示，ctDNA的深度下降与患者生存期延长密切相关。

因此，GO - 010希望用ctDNA这一“分子显微镜”作为替代终点，高效筛选出有潜力的疗法，快速推进至III期。

二、现实挑战：当理想蓝图遭遇复杂生物学的“残酷”现实

尽管设计精妙，G O -010试验的II期结果却未能延续早期研究的乐观态势。

1.主要终点未达标：ctDNA下降的“失效”

核心结果：在主要终点分子缓解率上，GRANITE组与对照组无显著差异（39% vs 40%）。

这是一个值得深思的信号。这意味着，这种强力的四重联合方案，整体上并不比单纯化疗更能显著降低肿瘤的分子负荷。这直接挑战了试验设计的核心假设：联合疗法能带来更深入的肿瘤清除。

2.次要信号的“一线希望”：亚组分析与免疫激活

虽然主要终点未达成，但研究并非毫无亮点，一些“微弱信号”值得关注：

• PFS的改善趋势：整体人群PFS的HR为0.73，虽未达统计学显著，但显示出有利方向。
• 低肿瘤负荷患者可能获益：在基线ctDNA水平较低的亚组中，观察到更明显的PFS改善趋势（HR = 0.50）。这符合免疫疗法在微小残留病灶环境中更有效的普遍认知。
• 强大的免疫原性：100% 的可评估患者在接种后都产生了针对疫苗新抗原的特异性T细胞反应。这证明GRANITE疫苗成功完成了它的“核心使命”——激活了特异性免疫应答。

3.核心矛盾：免疫应答与临床获益的“脱节”

这里凸显出试验最深刻的矛盾：为何强大的免疫应答，未能有效转化为显著的ctDNA下降和明确的PFS获益？

这揭示了肿瘤免疫治疗的复杂性：

• T细胞“到达”与“功能”问题：血液中检测到T细胞反应，并不意味着这些T细胞能有效浸润肿瘤组织（TME）并发挥杀伤功能。MSS肿瘤的免疫抑制微环境可能是一道难以逾越的“屏障”。
• 抗原丢失或免疫编辑：在免疫压力下，肿瘤可能通过丢失疫苗所靶向的新抗原（免疫编辑）来逃避攻击。
• ctDNA作为终点的局限性：ctDNA反映的是肿瘤DNA的释放，但免疫治疗可能通过改变肿瘤细胞状态（如进入休眠）而非立即大量杀伤细胞来起效，这种效应可能无法被ctDNA早期捕捉。

三、深度反思：从GRANITE试验看个体化疫苗研发的十字路口

GO - 010的暂停，并非终点，而是促使整个领域深入思考的宝贵契机。

1.反思一：适应证的选择——是否过于理想化？

挑战一线转移性MSS结直肠癌，无疑是选择了最难攻克的难题。此时患者肿瘤负荷大、异质性强、免疫抑制微环境稳固。疫苗诱导的T细胞如同“新兵”，可能需要时间去扩增和训练，难以立即对抗庞大的“敌军”。是否应在肿瘤负荷更小、免疫环境可能更有利的时机介入？

• 辅助/新辅助治疗：在手术后清除微小残留灶，预防复发。
• 后线治疗与低负荷维持：在经治后肿瘤缩小的基础上，用疫苗进行维持和巩固。

2.反思二：终点选择——ctDNA是免疫治疗的“金标准”吗？

GO - 010将宝押在ctDNA上，结果引发了对其作为免疫治疗主要终点适用性的质疑。

• 优势：对细胞毒性治疗（如化疗、靶向药）引起的肿瘤细胞快速死亡非常敏感。
• 挑战：免疫治疗的作用模式可能是“循序渐进”，通过免疫细胞浸润、改变肿瘤生态来长期控制疾病，早期肿瘤DNA释放量变化可能不显著。ctDNA的“深度清零”或“长期清零”，或许比某个时间点的下降百分比更具预测价值。

3.反思三：联合策略的优化——“更强”是否等于“更好”？

四药联合虽然在机制上看似周全，但也带来了复杂性、毒性叠加和高成本的问题。未来可能需要更精细的“排兵布阵”：

• 时序优化：是否应先化疗减瘤，再使用疫苗？或先用免疫检查点抑制剂“改善土壤”，再接种疫苗？
• 去繁就简：在已证明强大免疫原性的基础上，能否减少或优化免疫检查点抑制剂的组合，以降低毒性？

4.反思四：生物标志物的探索——谁能真正受益？

试验中“低ctDNA患者趋势更好”的发现，是未来研究的关键线索。我们需要超越MSS这个宽泛的分类，寻找更精准的预测性生物标志物，例如：

• 肿瘤突变负荷（TMB）较高的MSS亚群。
• 已有一定T细胞浸润（“温肿瘤”）的MSS患者。
• 特定基因突变谱或抗原呈递机制完整的患者。

四、未来之路：个体化癌症疫苗的前行方向

GRANITE的故事，是肿瘤免疫治疗探索中的一个典型范例——充满大胆假设、精巧设计、令人失望的数据和宝贵教训。它并未否定个体化新抗原疫苗的价值，而是为其更理性的发展指明了方向：

1. 场景前移，聚焦最佳时机：将疫苗应用于辅助治疗或低负荷维持治疗，可能是发挥其潜力的更优场景。
2. 终点进化，寻找更佳替代指标：探索复合终点（如PFS + ctDNA长期清零），或开发能反映免疫微环境变化的动态标志物。
3. 策略精准，优化联合方案：基于机制研究和生物标志物，设计更个性化、时序化的联合治疗策略。
4. 患者细分，实现真正精准：在“MSS”的大框架下，利用多组学技术进一步细分人群，找到最可能响应的那部分患者。

五、结语

GRANITE试验的暂停，不是个体化疫苗的"死刑判决"，而是一堂价值数亿美元的临床研发科学课。它残酷地证实：在肿瘤免疫领域，生物学逻辑合理性 ≠ 临床转化可行性。

科学的进步往往并非一帆风顺。这一挫折恰与2010年代TCR-T疗法在实体瘤的初期失败如出一辙——当时也发现外周T细胞扩增与瘤内效应脱节，最终通过淋巴清除预处理和TME靶向改造重获突破。个体化疫苗同样需要这样的迭代。

GRANITE试验的波折，如同免疫系统与肿瘤之间那场复杂而动态的战争。它告诉我们，激活免疫系统只是第一步，如何确保这支被激活的“军队”能在正确的时机、正确的地点，打赢一场艰难的战役，是更具挑战性的课题。个体化癌症疫苗的故事远未结束，它正从最初的狂热中沉淀，迈向更加理性、精细和充满希望的新阶段。

注：本文基于公开学术资料整理，仅供医学专业人士交流学习。

参考文献

[1] Hecht J R, Spira A I, Nguyen A V, et al. A randomized phase 2 study of an individualized neoantigen - targeting immunotherapy in patients with newly diagnosed metastatic microsatellite stable colorectal cancer (MSS - CRC)[J]. 2025.

[2] Hecht J R, Shergill A, Goldstein M G, et al. Phase 2/3, randomized, open-label study of an individualized neoantigen vaccine (self-amplifying mRNA and adenoviral vectors) plus immune checkpoint blockade as maintenance for patients with newly diagnosed metastatic colorectal cancer (GRANITE)[J]. 2022.

撰写：李晓梅