EGFR的作用机制及流行病学情况

表皮生长因子受体（EGFR）属于ErbB受体酪氨酸激酶家族成员，其信号通路在细胞增殖、存活、迁移和血管生成中发挥核心作用。正常情况下，EGFR通过与配体结合发生二聚化，激活胞内酪氨酸激酶域，进而磷酸化下游信号分子（如MAPK、PI3K/AKT通路），推动细胞周期进程。

然而，EGFR基因的异常激活会驱动肿瘤细胞异常增殖。最常见的便是EGFR基因的突变，此外还包括基因扩增以及蛋白过表达等情况。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，EGFR突变是最为重要的驱动基因之一。这些突变大多集中在外显子18-21区域，其中外显子19的缺失突变（Del19）和外显子21的L858R点突变最为常见，约占所有EGFR突变的85%-90%，因此被称为经典突变。除此之外，还存在一些相对少见的突变类型，这些罕见突变虽然占比较小，但同样给肿瘤的治疗带来了巨大的挑战。

在中国，非小细胞癌患者的EGFR基因突变率约为50%。肺癌是中国高发癌种之一，国际癌症研究中心预计，2021年中国新增肺癌患者达95万。由于肺癌患者中约85%为非小细胞肺癌，全球约35%的非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起。

EGFR靶向药的迭代与临床进展

一代EGFR-TKI

吉非替尼（Iressa）和厄洛替尼（Tarceva）通过竞争性结合EGFR ATP结合位点，可逆性抑制激酶活性。临床试验显示，其对EGFR突变患者的客观缓解率（ORR）达70%-80%，优于传统化疗。不过，这些药物对野生型EGFR同样有抑制作用，可能引发皮疹、腹泻等副作用，且在治疗6-12个月后常出现耐药（主要源于T790M突变）。

二代EGFR-TKI

阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）通过共价键不可逆结合EGFR，延长作用时间，并覆盖HER2、ErbB4等家族成员，对部分耐药突变（如T790M）仍有一定活性。但其毒性较一代药物更明显，且无法完全解决T790M耐药问题。

三代EGFR-TKI

奥希替尼（Osimertinib）于2015年获批，通过丙烯酰胺基团与T790M突变位点形成共价键，选择性抑制突变型EGFR，对野生型受体影响较小。临床试验显示，对T790M阳性患者的ORR达61%，无进展生存期（PFS）延长至10.1个月。随后，阿美替尼（Almonertinib）和伏美替尼（Furmonertinib）在疗效和安全性上有所优化，且伏美替尼对脑转移患者表现出更强的穿透能力。

未来研发方向展望

新型抑制剂研发

针对现有EGFR抑制剂耐药机制的深入研究，开发能够克服多种耐药突变的新型抑制剂仍然是未来研发的重要方向。这包括进一步优化药物分子结构，提高药物对不同突变类型的选择性和亲和力，同时降低药物的毒副作用。例如，通过结构导向的虚拟筛选和从头设计等先进技术手段，开发针对如d746-750/T790M/C797S等复杂突变体的高选择性抑制剂。

联合治疗策略探索

探索EGFR抑制剂与其他靶向药物、化疗药物或免疫疗法的联合使用方案，可能是提高治疗效果、延长患者生存期的有效途径。未来，需要进一步开展大规模的临床试验，深入研究不同联合治疗方案的疗效和安全性，为临床治疗提供更多的选择。

精准医疗与个性化治疗

针对罕见突变的异质性，未来需开发差异化治疗方案：

• 复合突变：例如L858R+G719A患者可能对奥希替尼敏感，而T790M+C797S共突变需探索四代TKI或PROTAC技术。

• 联合治疗方案：联合使用EGFR-TKI与化疗或抗血管生成药物（如阿法替尼+西妥昔单抗+贝伐珠单抗），以提高罕见突变患者的临床获益。

撰写：宋国开

审核：武亚玲